Weblog Header

 
Hat man Kopfschmerzen, Schnupfen oder Husten, so ist man froh, wenn das eingenommene Medikament brav seine Wirkung entfaltet... wie werden Medikamente im Körper aber wieder abgebaut?
Das geschieht durch Enzyme! Menschen haben aber unterschiedliche Varianten dieser Enzyme in ihren Genen festgelegt, was mit ein Grund ist, warum Medikamente bei verschiedenen Menschen unterschiedlich wirken.

Metabolisierende Enzyme werden in 2 Gruppen eingeteilt:
Phase-I-Enzyme modifizieren Stoffe durch Oxidation, Reduktion oder Hydrolyse,
Phase-II-Enzyme modifizieren Stoffe, indem sie diese mit endogenen Substituenten konjugieren, also z.B. mit Aminosäuren, Glucuronsäure, Schwefelsäure, Essigsäure, usw...


Ich will heute von den Cytochrom-P450-Enzymen schreiben, die zu den Phase-I-Enzymen gehören. Es sind Monooxygenasen, die aus dem Häm-Protein CYP450 und der CYP450-Reduktase aufgebaut sind und ubiquitär sind, also in quasi allen Lebewesen vorkommen. Bei Säugern werden sie in allen Organen, v.a. aber in der Leber, exprimiert.
(Zellulär gesehen findet man die CYP450-Enzyme im Endoplasmatischen Reticulum und an der inneren Mitochondrienmembran.)

Es sind verschiedene Cytochrom-P450-Enzyme bekannt:
Bei Enzyme der selben Familie müssen mind. 40% der Sequenz übereinstimmen (CYP1-Familie, CYP2-Familie, usw.).
Bei Enzymen der selben Unterfamilie müssen über 55% übereinstimmen (z.B. CYP2C, CYP2D,...).
Die Zahl am Schluss bezeichnet dann ein Enzym, z.B. das Enzym CYP2C9 oder das Enzym CYP2D6.
Beim Menschen gibt es 18 CYP-Familien, wobei die Familien 1, 2 und 3 an der Metabolisierung von Arzneimitteln beteiligt sind.
So ein Enzyme hat eine geringe Substratspezifität, d.h. es ist nicht sehr wählerisch, sondern verstoffwechselt verschiedenste Medikamente.

Genetische Polymorphismen
Von einem genetischen Polymorphismus spricht man, wenn eine Genvariation in einer Population auftritt und die Häufigkeit dieser Mutation über 1% liegt.
Will heißen: Menschen haben nicht alle die selben Enzyme und nicht gleich viel davon!
Ein Mensch produziert richtig viel vom richtigen Enzym (normaler Metabolisierer), ein anderer produziert das Enzym gar nicht (langsame Metabolisierer), wieder ein anderer produziert viel mehr dieses Enzyms (ultrarapide Metabolisierer) und noch ein anderer produziert ein fehlerhaftes Enzym, das nicht so gut funktioniert (intermediate Metabolisierer).

Das bedeutet aber gleichzeitig, dass Medikamente vollkommen unterschiedlich abgebaut werden, während ein Mensch bei einer Dosis perfekt im Therapeutischen Bereich liegt, kann ein anderer (überspitzt gesagt) bei der selben Dosis Nebenwirkungen stärker verspüren, in den toxischen Bereich kommen, oder aber das Medikament so schnell abbauen, dass der therapeutische Bereich gar nicht erst erreicht wird.

Ein einziges fehlerhaftes Basenpaar beeinflusst die Wirkung des Enzyms enorm; es sind einige solcher Single-Nucleotide-Polymorphismen (SNP\'s) bekannt, wichtig in Bezug auf Arzneimittel sind Polymorphismen folgender Enzyme:
CYP2C9, CYP2C19 und CYP2D6

CYP2C9 metabolisiert z.B.
Vitamin-K-Antagonisten, wie Marcoumar
NSAIDs, wie Diclofenac, Ibuprofen

CYP2C19 metabolisiert z.B.
Protonenpumpenhemmer, wie Omeprazol
Antidepressiva, wie Citalopram, Moclobemid
Diazepam, Progesteron, Propanolol,...

CYP2D6 metabolisiert z.B.
Betablocker, wie Alprenolol, Metoprolol, Timolol,...
Antidepressiva, wie Fluoxetin, Clomipramin, Paroxetin,...
Antipsychotika, wie Haloperidol, Risperidon,...
Antiarrhythmika, wie Amiodaron, Ajmalin, Propafenon,...
Antihypertensiva, wie Urapidil
Opioide, wie Codein, Tramadol,...
Amphetamin und -derivate
Metoclopramid, Ondansetron

Die CYP3A-Familie metabolisiert einen großen Teil aller eingesetzten Arzneistoffe, hier sind keine genetischen Polymorphismen bekannt, aber die hepatische Expression variiert stark (bis zu 50-facher Variabilität), was wiederum zu einer bis zu 20-fach unterschiedlichen Verstoffwechselung führt.

Noch ein paar Fakten...
Interethische Unterschiede, wie diese Polymorphismen verteilt sind, gibt es.
Betrachtet man beispielsweise CYP2D6, so sind 6-8% der europäischen Bevölkerung langsame Metabolisierer, während dies auf weniger als 1% der asiatischen Bevölkerung zutrifft.
Es sind mehr als 70 verschiedene Polymorphismen des CYP2D6 bekannt, sie werden autosomal rezessiv vererbt.
Ca. 80% der europäischen Bevölkerung haben eine normale CYP2D6-Aktivität.
Eine DNA-Chip-Analyse ermöglicht es, herauszufinden, welcher Polymorphismus beim einzelnen Individuum vorliegt.

(Informationen aus Uni-Skripten.)
Direktlink  Kommentare: 3 geschrieben von Xylo am Dienstag, 09.11.2010, 19:58
Eingeordnet unter: Allgemein, Interessantes, Pharmazie

Kommentar(e):
Potassium hat am Dienstag, 09.11.2010 um 23:45 geschrieben:
Kommentar ändern löschen

Cooler Beitrag. :-)
Mehr davon!
Dennis hat am Samstag, 13.11.2010 um 01:47 geschrieben:
Kommentar ändern löschen

Was sind "endogene Substituenten"?^^

Und ich würde es nicht Schwefelsäure oder Essigsäure nennen^^ eher das Sulfate oder Acetate gebildet werden.

Und sehr "beliebt" sind ja auch Glutathion-Konjugate.

Achja und von Gluconsäurekonjugaten hab ich noch nichts gehört, sicher das es nicht Glucuronsäure ist?;-)

Ansonst nette Zusammenfassung!
Xylo hat am Sonntag, 14.11.2010 um 19:22 geschrieben:
Kommentar ändern löschen

"endogen" bedeutet organismuseigen, also Stoffe, die im Körper erzeugt werden und nicht von außen zugführt.

Natürlich sind es genau genommen Sulfate und Acetate, die entstehen; ich wollte es auch für nicht-chemiker verständlich schreiben - die meisten Menschen können sich unter Essigsäure mehr vorstellen, als unter Acetat...

Die Gluconsäure war ein Irrtum/ Tippfehler - da hast du natürlich recht! Glucuronsäure ist unter anderem so ein endogener Substituent, das werd ich gleich ausbessern, danke!

Kommentar hinzufügen

Name*:
E-Mail-Adresse*: (Wird nicht veröffentlicht!)
WWW:


Text *:

HTML ist in den Kommentaren deaktiviert, alternativ können Sie aber (ausgewählte) bbCode-Befehle benutzen.

Privater Kommentar (Ist nur für den Autor des Eintrags lesbar.)
Benachrichtige mich, wenn es Antworten auf meinen Kommentar gibt.
Meine Eingaben merken.

Bitte geben Sie folgenden Antibot-Code ein:
Auth-Code
Antibot-Code*: